یک مدل محاسباتی جدید می تواند ساختار آنتی بادی را با دقت بیشتری پیش بینی کند

با تطبیق مدل‌های هوش مصنوعی که به مدل‌های زبان بزرگ معروف هستند، محققان در توانایی خود در پیش‌بینی ساختار پروتئین از روی توالی آن پیشرفت زیادی داشته‌اند. با این حال، این رویکرد برای آنتی بادی ها تا حدی به دلیل تغییرپذیری بیش از حد در این نوع پروتئین، موفقیت آمیز نبوده است.

برای غلبه بر این محدودیت، محققان MIT یک تکنیک محاسباتی ایجاد کرده اند که به مدل های زبان بزرگ اجازه می دهد تا ساختار آنتی بادی را با دقت بیشتری پیش بینی کنند. کار آنها می تواند محققان را قادر سازد تا میلیون ها آنتی بادی احتمالی را برای شناسایی آنتی بادی هایی که می توانند برای درمان SARS-CoV-2 و سایر بیماری های عفونی مورد استفاده قرار گیرند، غربال کنند.

بانی برگر، پروفسور ریاضیات سیمونز، رئیس گروه محاسبات و زیست‌شناسی در کامپیوتر MIT می‌گوید: «روش ما به ما اجازه می‌دهد تا اندازه‌گیری کنیم، در حالی که دیگران این کار را نمی‌کنند، تا جایی که بتوانیم چند سوزن در انبار کاه پیدا کنیم. آزمایشگاه علم و هوش مصنوعی (CSAIL)، و یکی از نویسندگان ارشد مطالعه جدید. “اگر ما بتوانیم کمک کنیم تا شرکت های دارویی از ورود به آزمایشات بالینی با چیز اشتباه جلوگیری کنیم، واقعاً در هزینه های زیادی صرفه جویی می شود.”

تکنیکی که تمرکز دارد روی مدل‌سازی نواحی بیش‌متغیر آنتی‌بادی‌ها، پتانسیل آن را برای تجزیه و تحلیل کل مجموعه‌های آنتی‌بادی از افراد جداگانه دارد. این می‌تواند برای مطالعه پاسخ ایمنی افرادی که به بیماری‌هایی مانند HIV فوق‌العاده پاسخ‌دهنده هستند، مفید باشد تا بفهمیم چرا آنتی‌بادی‌های آن‌ها به طور موثر ویروس را دفع می‌کنند.

برایان برایسون، دانشیار مهندسی بیولوژیک در MIT و عضو موسسه راگون MGH، MIT، و هاروارد، همچنین نویسنده ارشد این مقاله است که این هفته در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم. روهیت سینگ، دانشمند تحقیقاتی سابق CSAIL که اکنون استادیار آمار زیستی و بیوانفورماتیک و زیست شناسی سلولی در دانشگاه دوک است، و Chiho Im ’22 نویسندگان اصلی مقاله هستند. محققان Sanofi و ETH Zurich نیز در این تحقیق مشارکت داشتند.

مدل‌سازی بیش‌تغییرپذیری

پروتئین ها از زنجیره های بلندی از اسیدهای آمینه تشکیل شده اند که می توانند به تعداد زیادی از ساختارهای احتمالی تبدیل شوند. در سال‌های اخیر، پیش‌بینی این ساختارها با استفاده از برنامه‌های هوش مصنوعی مانند AlphaFold بسیار آسان‌تر شده است. بسیاری از این برنامه ها مانند ESMFold و OmegaFold مبتنی هستند روی مدل‌های زبان بزرگ، که در ابتدا برای تجزیه و تحلیل حجم وسیعی از متن ایجاد شده‌اند و به آن‌ها اجازه می‌دهند کلمه بعدی را در یک دنباله پیش‌بینی کنند. همین رویکرد می‌تواند برای توالی‌های پروتئینی کارساز باشد – با یادگیری اینکه کدام ساختارهای پروتئینی احتمالاً از الگوهای مختلف اسیدهای آمینه تشکیل می‌شوند.

با این حال، این تکنیک همیشه کار نمی کند روی آنتی بادی ها به خصوص روی بخشی از آنتی بادی که به عنوان ناحیه هیپرمتغیر شناخته می شود. آنتی‌بادی‌ها معمولاً ساختار Y شکل دارند و این نواحی بیش‌متغیر در نوک Y قرار دارند، جایی که پروتئین‌های خارجی را شناسایی کرده و به آن‌ها متصل می‌شوند که به عنوان آنتی‌ژن نیز شناخته می‌شوند. قسمت پایین Y پشتیبانی ساختاری را فراهم می کند و به آنتی بادی ها برای تعامل با سلول های ایمنی کمک می کند.

طول مناطق بیش از حد متغیر است اما معمولاً حاوی کمتر از 40 اسید آمینه است. تخمین زده شده است که سیستم ایمنی انسان می تواند با تغییر توالی این اسیدهای آمینه تا 1 کوینتیلیون آنتی بادی مختلف تولید کند و به اطمینان حاصل شود که بدن می تواند به طیف عظیمی از آنتی ژن های بالقوه پاسخ دهد. این توالی‌ها از نظر تکاملی مانند سایر توالی‌های پروتئینی محدود نیستند، بنابراین برای مدل‌های زبان بزرگ یادگیری پیش‌بینی دقیق ساختارهایشان دشوار است.

سینگ می‌گوید: «بخشی از دلیل اینکه مدل‌های زبانی می‌توانند ساختار پروتئین را به خوبی پیش‌بینی کنند این است که تکامل این توالی‌ها را به روش‌هایی محدود می‌کند که مدل بتواند معنای آن محدودیت‌ها را رمزگشایی کند. “این شبیه به یادگیری قواعد دستور زبان با نگاه کردن به بافت کلمات در یک جمله است که به شما امکان می دهد معنی آن را بفهمید.”

برای مدل‌سازی آن مناطق بیش‌متغیر، محققان دو ماژول ایجاد کردند که ساخت روی مدل های زبان پروتئین موجود یکی از این ماژول ها آموزش داده شد روی توالی‌های بیش‌متغیر از حدود 3000 ساختار آنتی‌بادی که در بانک داده‌های پروتئین (PDB) یافت شده‌اند، که به آن اجازه می‌دهد بفهمد کدام توالی تمایل به ایجاد ساختارهای مشابه دارند. ماژول دیگر آموزش داده شد روی داده‌هایی که حدود 3700 توالی آنتی‌بادی را با شدت اتصال آنها به سه آنتی‌ژن مختلف مرتبط می‌سازد.

مدل محاسباتی حاصل، معروف به AbMap، می‌تواند ساختار آنتی‌بادی و قدرت اتصال را پیش‌بینی کند روی توالی اسید آمینه آنها برای نشان دادن سودمندی این مدل، محققان از آن برای پیش‌بینی ساختارهای آنتی‌بادی استفاده کردند که به شدت پروتئین اسپایک ویروس SARS-CoV-2 را خنثی می‌کند.

محققان با مجموعه‌ای از آنتی‌بادی‌هایی که پیش‌بینی شده بود به این هدف متصل شوند، شروع کردند، سپس با تغییر مناطق بیش‌متغیر، میلیون‌ها نوع را تولید کردند. مدل آنها قادر به شناسایی ساختارهای آنتی بادی بود که موفق ترین هستند، بسیار دقیق تر از مدل های سنتی مبتنی بر ساختار پروتئین. روی مدل های زبان بزرگ

سپس، محققان مرحله اضافی را برای خوشه‌بندی آنتی‌بادی‌ها در گروه‌هایی که ساختارهای مشابهی داشتند، انجام دادند. آن ها با همکاری محققان در Sanofi، آنتی بادی هایی را از هر یک از این خوشه ها برای آزمایش آزمایشی انتخاب کردند. آن آزمایش‌ها نشان داد که 82 درصد از این آنتی‌بادی‌ها نسبت به آنتی‌بادی‌های اصلی که در مدل موجود بودند، قدرت اتصال بهتری داشتند.

شناسایی انواع نامزدهای خوب در اوایل توسعه process می تواند به شرکت های دارویی کمک کند تا از صرف هزینه های زیاد جلوگیری کنند روی آزمایش داوطلبانی که بعداً شکست می‌خورند onمحققان می گویند.

سینگ می‌گوید: «آنها نمی‌خواهند همه تخم‌هایشان را در یک سبد بگذارند. آنها نمی خواهند بگویند، من این یک آنتی بادی را می گیرم و آن را از طریق آزمایشات بالینی مصرف می کنم، و سپس معلوم می شود که سمی است. آن‌ها ترجیح می‌دهند مجموعه‌ای از امکانات خوب داشته باشند و همه آن‌ها را پیش ببرند، تا در صورت اشتباه، چند انتخاب داشته باشند.»

مقایسه آنتی بادی ها

با استفاده از این تکنیک، محققان همچنین می‌توانند سعی کنند به برخی از سؤالات قدیمی در مورد اینکه چرا افراد مختلف به عفونت متفاوت پاسخ می‌دهند، پاسخ دهند. به عنوان مثال، چرا برخی از افراد به اشکال بسیار شدیدتر کووید مبتلا می شوند و چرا برخی از افرادی که در معرض HIV هستند هرگز آلوده نمی شوند؟

دانشمندان سعی کرده اند با انجام توالی RNA تک سلولی سلول های ایمنی افراد و مقایسه آنها به این سؤالات پاسخ دهند. process به عنوان آنالیز مجموعه آنتی بادی شناخته می شود. کار قبلی نشان داده است که مجموعه آنتی بادی های دو فرد مختلف ممکن است تا 10 درصد همپوشانی داشته باشند. با این حال، توالی یابی به اندازه اطلاعات ساختاری تصویر جامعی از عملکرد آنتی بادی ارائه نمی دهد، زیرا دو آنتی بادی که دارای توالی های مختلف هستند ممکن است ساختار و عملکرد مشابهی داشته باشند.

مدل جدید می تواند با تولید سریع ساختارهایی برای همه آنتی بادی های موجود در یک فرد به حل این مشکل کمک کند. در این مطالعه، محققان نشان دادند که وقتی ساختار در نظر گرفته شود، همپوشانی بین افراد بسیار بیشتر از 10 درصدی است که در مقایسه‌های توالی مشاهده می‌شود. آنها اکنون قصد دارند بیشتر بررسی کنند که چگونه این ساختارها ممکن است به پاسخ ایمنی کلی بدن در برابر یک پاتوژن خاص کمک کنند.

سینگ می‌گوید: «این جایی است که یک مدل زبان بسیار زیبا جا می‌شود، زیرا مقیاس‌پذیری تحلیل مبتنی بر توالی را دارد، اما به دقت تحلیل مبتنی بر ساختار نزدیک می‌شود».

این تحقیق توسط Sanofi و کلینیک عبداللطیف جمیل برای یادگیری ماشینی در سلامت تامین شده است.