روشی هوشمندانه برای ساده کردن کشف دارو

استفاده از هوش مصنوعی برای ساده کردن کشف دارو در حال انفجار است. محققان در حال استقرار مدل‌های یادگیری ماشینی هستند تا به آنها کمک کند تا مولکول‌هایی را در میان میلیاردها گزینه شناسایی کنند که ممکن است ویژگی‌هایی را داشته باشند که به دنبال توسعه داروهای جدید هستند.

اما متغیرهای زیادی وجود دارد که باید در نظر گرفته شود – از قیمت مواد گرفته تا خطر اشتباه – که حتی زمانی که دانشمندان از هوش مصنوعی استفاده می کنند، وزن کردن هزینه های ترکیب بهترین نامزدها کار آسانی نیست.

چالش‌های بی‌شماری که در شناسایی بهترین و مقرون‌به‌صرفه‌ترین مولکول‌ها برای آزمایش وجود دارد، یکی از دلایلی است که تولید داروهای جدید بسیار طول می‌کشد و همچنین عامل اصلی قیمت بالای داروهای تجویزی است.

برای کمک به دانشمندان در انتخاب‌های آگاهانه از هزینه، محققان MIT یک چارچوب الگوریتمی برای شناسایی خودکار کاندیدهای مولکولی بهینه ایجاد کردند که هزینه مصنوعی را به حداقل می‌رساند و در عین حال احتمال داشتن ویژگی‌های مطلوب را به حداکثر می‌رساند. این الگوریتم همچنین مواد و مراحل آزمایشی مورد نیاز برای سنتز این مولکول ها را شناسایی می کند.

چارچوب کمی آنها، معروف به برنامه ریزی سنتز و گردش کار بهینه سازی مسیر مبتنی بر پاداش (SPARROW)، هزینه های سنتز یک دسته از مولکول ها را در یک زمان در نظر می گیرد، زیرا کاندیدهای متعدد اغلب می توانند از برخی از ترکیبات شیمیایی یکسان مشتق شوند.

علاوه بر این، این رویکرد یکپارچه اطلاعات کلیدی را به دست می‌آورد روی طراحی مولکولی، پیش‌بینی ویژگی و برنامه‌ریزی سنتز از مخازن آنلاین و ابزارهای هوش مصنوعی پرکاربرد.

SPARROW علاوه بر کمک به شرکت‌های داروسازی در کشف مؤثرتر داروهای جدید، می‌تواند در کاربردهایی مانند اختراع مواد شیمیایی جدید کشاورزی یا کشف مواد تخصصی برای الکترونیک آلی استفاده شود.

“انتخاب ترکیبات در حال حاضر بسیار یک هنر است – و گاهی اوقات این یک هنر بسیار موفق است. اما به این دلیل که ما همه این مدل ها و ابزارهای پیش بینی دیگر را داریم که به ما اطلاعات می دهند روی کانر کولی، استادیار توسعه شغلی در سال 1957 در بخش‌های مهندسی شیمی و مهندسی برق MIT می‌گوید که چگونه مولکول‌ها ممکن است عمل کنند و چگونه ممکن است سنتز شوند، ما می‌توانیم و باید از این اطلاعات برای هدایت تصمیم‌هایی که می‌گیریم استفاده کنیم. علوم کامپیوتر و نویسنده ارشد مقاله روی گنجشک.

کولی ملحق شد روی مقاله توسط نویسنده اصلی Jenna Fromer SM ’24. این تحقیق امروز در علوم محاسباتی طبیعت.

ملاحظات هزینه پیچیده

به یک معنا، اینکه آیا یک دانشمند باید یک مولکول خاص را سنتز و آزمایش کند یا خیر، به سؤالی در مورد هزینه مصنوعی در مقابل ارزش آزمایش خلاصه می شود. با این حال، تعیین هزینه یا ارزش مشکلات سختی است روی خودشون

به عنوان مثال، یک آزمایش ممکن است به مواد گران قیمت نیاز داشته باشد یا ممکن است خطر شکست بالایی داشته باشد. از جنبه ارزشی، می توان در نظر گرفت که دانستن خواص این مولکول چقدر مفید خواهد بود یا اینکه آیا این پیش بینی ها دارای سطح بالایی از عدم قطعیت هستند.

در همان زمان، شرکت های داروسازی به طور فزاینده ای از سنتز دسته ای برای بهبود کارایی استفاده می کنند. به جای آزمایش مولکول ها در یک زمان، آنها از ترکیبی از بلوک های سازنده شیمیایی برای آزمایش چندین نامزد در یک زمان استفاده می کنند. با این حال، این بدان معنی است که همه واکنش های شیمیایی باید به شرایط آزمایشی یکسانی نیاز داشته باشند. این امر تخمین هزینه و ارزش را چالش برانگیزتر می کند.

SPARROW با در نظر گرفتن ترکیبات واسطه مشترک درگیر در سنتز مولکول ها و ترکیب آن اطلاعات در عملکرد هزینه در مقابل ارزش، با این چالش مقابله می کند.

وقتی به این بازی بهینه‌سازی طراحی دسته‌ای از مولکول‌ها فکر می‌کنید، هزینه اضافه کردن آن به شما می‌رسد روی ساختار جدید بستگی دارد روی کولی می گوید مولکول هایی که قبلاً انتخاب کرده اید.

این چارچوب همچنین مواردی مانند هزینه‌های مواد اولیه، تعداد واکنش‌هایی که در هر مسیر مصنوعی درگیر است و احتمال موفقیت‌آمیز بودن آن واکنش‌ها را در نظر می‌گیرد. روی اولین تلاش

برای استفاده از SPARROW، یک دانشمند مجموعه‌ای از ترکیبات مولکولی را ارائه می‌کند که به آزمایش آنها فکر می‌کنند و تعریفی از خواصی که امیدوارند پیدا کنند.

از آنجا، SPARROW اطلاعات را جمع آوری می کند روی مولکول‌ها و مسیرهای مصنوعی آن‌ها و سپس ارزش هر یک در مقابل هزینه سنتز دسته‌ای از نامزدها وزن می‌شود. به طور خودکار بهترین زیرمجموعه از نامزدها را انتخاب می کند که با معیارهای کاربر مطابقت دارند و مقرون به صرفه ترین مسیرهای مصنوعی را برای آن ترکیبات پیدا می کند.

فرومر می‌گوید: «این بهینه‌سازی را در یک مرحله انجام می‌دهد، بنابراین می‌تواند واقعاً همه این اهداف رقابتی را به طور همزمان به دست آورد.

یک چارچوب همه کاره

SPARROW منحصربه‌فرد است زیرا می‌تواند ساختارهای مولکولی را که توسط انسان طراحی شده‌اند، آن‌هایی که در کاتالوگ‌های مجازی وجود دارند، یا مولکول‌هایی که قبلاً دیده نشده‌اند و توسط مدل‌های هوش مصنوعی اختراع شده‌اند، ترکیب کند.

ما همه این منابع مختلف ایده ها را داریم. بخشی از جذابیت SPARROW این است که می توانید همه این ایده ها را بگیرید و آنها را به کار ببرید روی کولی می افزاید: یک زمین بازی برابر.

محققان SPARROW را با استفاده از آن در سه مطالعه موردی ارزیابی کردند. مطالعات موردی، بر اساس روی مشکلات دنیای واقعی که شیمیدان ها با آن مواجه هستند، برای آزمایش توانایی SPARROW برای یافتن طرح های سنتز مقرون به صرفه در حین کار با طیف گسترده ای از مولکول های ورودی طراحی شده اند.

آنها دریافتند که SPARROW به طور موثر هزینه های نهایی سنتز دسته ای را دریافت کرده و مراحل آزمایشی رایج و مواد شیمیایی میانی را شناسایی کرده است. علاوه بر این، می‌تواند تا صدها کاندید مولکولی بالقوه را مدیریت کند.

«در جامعه یادگیری ماشینی برای شیمی، مدل‌های زیادی وجود دارد که برای مثال، برای سنتز مجدد یا پیش‌بینی ویژگی‌های مولکولی به خوبی کار می‌کنند، اما واقعاً چگونه از آنها استفاده کنیم؟ هدف چارچوب ما نشان دادن ارزش این کار قبلی است. فرومر می‌گوید: با ایجاد SPARROW، امیدواریم بتوانیم سایر محققان را راهنمایی کنیم تا با استفاده از توابع هزینه و کاربرد خود، در مورد انتخاب پایین ترکیب فکر کنند.

در آینده، محققان می خواهند پیچیدگی بیشتری را در SPARROW بگنجانند. به عنوان مثال، آنها می خواهند الگوریتم را فعال کنند تا در نظر بگیرد که ارزش آزمایش یک ترکیب ممکن است همیشه ثابت نباشد. آنها همچنین می خواهند عناصر بیشتری از شیمی موازی را در تابع هزینه در مقابل ارزش آن بگنجانند.

کار فرومر و کولی تصمیم گیری الگوریتمی را بهتر با واقعیت های عملی سنتز شیمیایی هماهنگ می کند. پاتریک رایلی، معاون ارشد بخش مصنوعی می‌گوید: وقتی از الگوریتم‌های طراحی محاسباتی موجود استفاده می‌شود، کار تعیین بهترین ترکیب مجموعه طرح‌ها به شیمی‌دان دارویی واگذار می‌شود که در نتیجه انتخاب‌های بهینه کمتر و کار اضافی برای شیمی‌دان دارویی انجام می‌شود. هوش در Relay Therapeutics، که با این تحقیق درگیر نبود. “این مقاله یک مسیر اصولی را نشان می دهد که شامل در نظر گرفتن سنتز مشترک است، که من انتظار دارم که منجر به کیفیت بالاتر و طرح های الگوریتمی پذیرفته شده تر شود.”

“تشخیص ترکیبات برای سنتز به روشی که به دقت زمان، هزینه و پتانسیل پیشرفت به سمت اهداف را متعادل کند و در عین حال اطلاعات مفید جدید را ارائه دهد، یکی از چالش برانگیزترین وظایف تیم های کشف دارو است. جان چودرا، شیمی‌دان محاسباتی در Memorial Sloan Kettering Cancer، می‌افزاید: رویکرد SPARROW از فرومر و کولی این کار را به روشی مؤثر و خودکار انجام می‌دهد، و ابزار مفیدی برای تیم‌های شیمی دارویی انسانی فراهم می‌کند و گام‌های مهمی به سمت رویکردهای کاملاً مستقل برای کشف دارو برداشته است. مرکز که درگیر این کار نبود.

این تحقیق تا حدی توسط برنامه کشف مولکولی شتاب دار دارپا، دفتر تحقیقات دریایی و بنیاد ملی علوم پشتیبانی شد.